ЛЕВЗЕЯ САФЛОРОВИДНАЯ И ЕЕ
ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА - ЭКДИСТЕРОИДЫ

Около полувека прошло с тех пор, как экдистероиды были впервые изолированы (Butenandt и Karlson, 1954), а затем идентифицированы из куколок тутового шелкопряда Bombyx mori (Hocks и Wiechert, 1966). В растениях эти вещества впервые обнаружены примерно сорок лет назад (Nakanishi и др., 1966). Хотя значительный прогресс был достигнут в понимании того, как экдистероиды регулируют развитие членистоногих, их роль в мире животных и растений все еще непонятна. Несмотря на значительное усилия по исследованию, множество открытых вопросов по зоо- и фитоэкдистероидам остаются – особенно относительно механизмов проявления биологической активности и их роли в природных взаимоотношениях между растениями и фитофагами, млекопитающими и паразитическими организмами.

Экдистероиды могут влиять на функции жизнедеятельности практически всех классов организмов (рис. 1), но вопрос о роли их в живой природе до сих пор остается открытым. Доподлинно известно лишь то, что один из главных представителей экдистероидов, физиологически активный 20-hydroxyecdysone, и некоторые другие (makisterone C, 25-deoxyecdysone) являются истинными гормонами линьки для членистоногих (насекомых и ракообразных) в концентрациях 10^-7…10^-9 М и инициируют превращения, происходящих в эмбриогенезе и ходе развития личинки с метаморфозом до взрослого насекомого (Ахрем и Ковганко, 1989; Kozlova и Thummel, 2000). Периодические линьки вызваны пиками экдистероидов, синтезируемых в проторакальных железах под воздействием нейропептидов, вырабатываемых в мозге насекомых (Smith, 1998). Аналогичные физиологические действия экдистероидов предполагаются в отношении моллюсков, гельминтов и кольчатых червей (Rees, 1995).

Некоторые морские организмы (например, пикногониды и кораллы) также секретируют весьма высокие уровни экдистероидов (10^-3 М), которое интерпретируется исследователями как средство защиты от нападения хищников. Например, выброс экдистероидов Pycnogonum litorale против десятиногого ракообразного Carcinus maenas вызывает нарушение гормонального равновесия и отпугивание последнего (Томашко и Гуклер, 1996).

Что же касается человека и других млекопитающих, при сочетании определенных условий экдистероиды могут обладать гормоно- или витаминоподобными действиями, но не являются при этом истинными эндогенными гормональными сущностями (Ахмед, 1993; Slama и Lafont, 1995). В большинстве случаев они передаются от растений, где осуществляется их биосинтез, нижеследующим звеньям пищевой цепочки.

Будучи введенным в организм человека и теплокровных животных, экдистероиды распространяются в потоке крови по внутренним органам и вызывают быстродействующие, наступающие в течение нескольких минут, а также длительные, продолжающиеся множество суток, эффекты. При внутримышечной инъекции элиминация начинается через 4-10 мин, через 2 часа радиоактивная метка экдистероидов в крови не обнаруживается. При пероральном введении процесс всасывания из кишечника в сравнении с внутривенным является более длительным (Hikino  и др., 1972; Lafont и др., 1988).

Экдистероиды относятся к низкотоксичным веществам, ЛД₅₀ для 20-hydroxyecdysone составляет 6.4 г/кг при внутривенном и 9.0 г/кг при пероральном введении (Lafont и Dinan, 2003). Полупериод их распада в организме сравнительно невелик, различия в длительности связаны с дозами используемых соединений, способами их введения, интенсивностью абсорбции в кровь, видами подопытных животных и т.д. Например, для овец полупериод распада 20-hydroxyecdysone равен 0.2 ч при внутривенным введении, 0.4 ч – при пероральном и 2.0 ч – при внутримышечном введении. У крыс полувывод был равен 0.13 ч (8 мин) при внутривенном введении. У мужчин этот показатель в крови при дозе 0.2 мг/кг в ходе перорального введения составил 9 ч для 20-hydroxyecdysone и 4 часа для α-ecdysone. Для ponasterone A длительность полураспада при внутрибрюшной инъекции составила 0.8 ч (Albanese и др., 2000).

Показано, что 20-hydroxyecdysone не разрушается под воздействием кислотно-щелочного содержимого пищеварительного тракта и не оказывает отрицательного воздействия на ассоциации микроорганизмов, обитающих в нем (Selepcova, 1993; Иванов, 1997). Выделительный путь – через печень и желчь в кишечник (кал) и мочу. Через сутки после приема 20-hydroxyecdysone почти полностью элиминируется из организма (Lafont и др., 1988). В лаборатории допингового контроля (Олимпийский Атлетический Центр, Греция) методами газовой хроматографии было обнаружено, что при приеме 20 мг препарата ecdysten орально остаточное количество 20-hydroxyecdysone через 21 час было равно 0.19 % от исходного (Tsitsimpikou и др., 2001). Одновременно, наряду с основным, использованным в эксперименте экдистероидом, в моче спортсменов идентифицировано появление новых метаболитов, в частности, менее активных 2-deoxyecdysterone и deoxyecdysone. Данный факт может быть объяснен микробиальной трансформацией 20-hydroxyecdysone под действием анаэробных бактерий, заселяющих кишечник человека (Lafont и Dinan, 2003).

Физиологические эффекты экдистероидов на организм человека и теплокровных животных весьма разнообразны. Они регулируют минеральный, углеводный, липидный и белковый обмен (Uchiyama и Voshida, 1974; Сыров и др., 1975; Catalan и др., 1985;  Kosovski и др., 1989; Kholodova и др., 1997). Способность их к нормализации уровня сахара в крови может быть полезной при лечении сахарного диабета (Молоковский и др., 1989; Takahashi и Nishimoto, 1992). Экдистероиды нормализуют также уровни холестерина (Uchiyama и Yoshida, 1974; Миронова и др., 1982); снимают воспаление печени, вызванное токсическим гепатитом (Сыров и др., 1986); обладают способностью дублировать действие витамина D₃, проявляя антирахитичный эффект (Ахмед, 1993).

Известно проявление ими антиоксидантных (Осинская и др., 1992; Кузьменко и др., 1999), противомикробных (Володин и др., 1999; Osipova и др., 2002), противовоспалительных (Курмуков и Сыров, 1988) и ранозаживляющих свойств (Дармограй и др., 1996b; 1999). Кроме того, они оказывают иммуномодуляторное (Сахибов и др., 1989; Кузьмицкий и др., 1990), адаптивное, стрессопротективное и ноотропное действие (Саратиков и др., 1970; Дармограй и др., 2001b; Пчеленко и др., 2002; Лекарства и БАД в спорте…, 2003), а также противосудорожный эффект при спонтанной эпилепсии (Hanaya и др., 1997).

Установлено стимулирование кроветворной функции (эритропоэз), усиление регенерации и возрастание концентрации эритроцитов и гемоглобина в крови при использовании 20-hydroxyecdysone (Сыров и др., 1997). Наблюдается повышение активности элементов защитной системы крови – лимфоцитов и нейтрофилов (Trenin и Volodin, 1999), усиление функций фагоцитоза (Сахибов и др., 1989; Кузьмицкий и др., 1990). Ацетаты и производные 20-hydroxyecdysone также стимулировали биосинтез ДНК в лимфоцитах человека и животных, активированных поликлональными митогенами (Фомовская и др., 1992). Показано превентивное и терапевтическое действие фитоэкдистероидов при индуцируемой анемии и лейкопении (Дармограй и др., 2001a), в лечении угрожающего прерывания беременности (Дармограй и др., 2003), нарушений в деятельности половой функции (Mirzaev и др., 2000), а также климактерического синдрома, вызванного возрастными изменениями в регуляции репродуктивного цикла (Гусак и др., 2002).

Экдистероиды являются причиной анаболического эффекта, стимулируя биосинтез белка в печени, почках и мускульных мышцах (Otaka и др., 1969; Сыров и др., 1975; Сыров и Курмуков, 1976; Айзиков и др., 1978; Slama и др., 1996; Тодоров и др., 2000a). Это свойство широко используется для коррекции массы тела во время тренировочного процесса и достижения высоких показателей в профессиональном спорте (Гайджиева и др., 1995; Португалов и др., 1996; Сейфулла, 1998, 1999). В отличие от синтетических стероидов, высокая расположенность к синтезу протеина при приеме некоторых экдистероид содержащих составов не сопровождается опасными для жизни побочными эффектами. Поэтому они, кажется, являются желательными и достойными заменителями для таких популярных, но запрещенных из-за своей токсичности средств тестостеронового ряда, как methandrostenolon (dianabol, anabol, reforfit, nerobol, pronabol и т.д.), используемых в скоростных и силовых видах спорта (Чермник и др., 1988; Португалов  и др., 1997; Лекарства и БАД в спорте…, 2003).

Подробный обзор физиологических эффектов действия экдистероидов приведен в работе Lafont и Dinan (2003). Авторы отмечают, что наряду с большим количеством опубликованной за последние три десятилетия информации имеются результаты экспериментальных исследований, не подтверждающих в ряде случаев общеизвестные факты. Так, например, данные по противоопухолевой активности неоднозначны, отмечен случай, когда 20-hydroxyecdysone стимулировал рост опухоли молочной железы при подкожной инъекции в течение 5 дней, а α-ecdysone вызывал опухолевое поражение в жабах и мышах. Японские исследователи не выявили противовоспалительного эффекта 20-hydroxyecdysone в дозе 5 мг/кг, изолированного из корней бразильского растения Pfaffia iresinoides, применяемого в течение 7 дней (Takei, 1991; Taniguchi и др., 1997).

Также, данные по анаболической активности экдистероидов неоднозначны. Анаболический эффект выявлен лишь для некоторых индивидуальных соединений, в частности 20-hydroxyecdysone, viticosterone E, turkesterone, выделенных из растений рода Rhaponticum. При этом дозы 20- hydroxyecdysone, вызывающие положительный эффект, могут различаться на несколько порядков – от сверхмалых доз, равных 0.02 мкг/кг/день (Purser и Baker, 1999) и 0.035 мг/кг (Тимофеев и Ивановский, 1996a) – до больших концентраций, равных 5-20 мг/кг (Сыров и Курмуков, 1976, Тодоров и др., 2000a), или же проявляться с незначительным эффектом, составляющим 112-116 % относительно контроля (Slama и др., 1996). Анаболический эффект сопоставимых доз экдистероидов из многих других источников, в частности, изолированных из Serratula coronata, не зафиксирован (Пчеленко и др., 2002; Зайнуллин и др., 2003).