Фитобиотики с экдистероном для кормовых добавок

Экдистерон в животноводстве из субстанций левзеи и серпухи
с высокой анаболической (до +40%) и антистрессовой (до +35%) активностью
Дозировки, химсостав, безопасность и биологическая активность




Экдистерон ФЭС, синтезируемый растениями левзеи и серпухи
Рис. 1.  Экдистерон из левзеи и серпухи Экдистероиды - химическая структура

Статьи по Экдистерону и Фитоэкдистероидам (ФЭС)
Данные рынка Экдистерона и Контроль ВАДА экдистерона у спортсменов на 2022 год
Про коронавирус Covid-19 - Новый взгляд на эпидемию, иммунитет и средства защиты


Реферат Рассмотрены ограничения и недостатки в применении существующих фитобиотиков из мировой практики: они не имеют прямого анаболического эффекта и не работают при сильном стрессе (эффективность их не превышает 1-4%), а при сочетании негативных факторов не удается преодолеть отрицательный эффект. Кроме того, возникают проблемы по их безопасности. Другие ограничения – состав фитобиотиков варьируется в широких пределах, стандартизации по действующим веществам нет, а при попытках это провести выявляется цитоксичность в очень малых дозировках этих соединений (эфирные масла, сапонины, изохинолиновые алкалоиды).

Для интенсификации производства животноводческой продукции предлагаются уникальные экдистерон синтезирующие растительные источники из России, отсутствующие за рубежом и содержащие в качестве биологически активных компонентов экдистероиды, недоступные в массово применяющихся в настоящее время фитогенных субстанциях из Европы.

  1. Показано, что экдистерон содержащие фитобиотики являются альтернативными субстанциями в сравнении с запрещенными синтетическими андрогенными и эстрогенными стимуляторами гормонального действия. Отличительные свойства фитоэкдистероидов и главного их представителя экдистерона: кормовые добавки с ними снимают сильный стресс, чего не могут делать обычные фитобиотики; имеют прямой анаболический эффект; оказывают плейотропный (множественный) эффект действия.
  2. Их применение (субстанций с экдистероном) в животноводстве не вызывает опасений, так как они относятся к безопасным веществам. Возможно сочетание таких субстанций с другими противомикробными средствами – с целью улучшения биодоступности и пролонгации действия активного вещества экдистерона.
  3. Наиболее перспективными и эффективными промышленными источниками экдистерона для расширения ассортимента культур в условиях России являются два вида – рапонтикум сафлоровидный или левзея сафлоровидная Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin (с высоким анаболическим эффектом 10-40%) и серпуха веценосная Serratula coronata L. (со значительным антистрессовым действием до 32-35 %).
  4. Представители иных родов с высоким содержанием экдистероидов (Achyranthes, Cyathula, Cyanotis, Pfaffia) официально не разрешены в России, США и странах Европы к использованию в составе пищевых и кормовых добавок, из-за содержания запрещенных веществ и токсичности.
  5. Фитобиотики с экдистероном из левзеи и серпухи не требуют государственной регистрации при включении в состав кормовых добавок и комбикормов с премиксами, предназначенных для продажи на сторону, так как они уже издавна (свыше 25 лет) используются в пище для человека или в пищевых добавках (БАД); т.е. соответствуют требованиям к пищевым добавкам для Европейского и Евразийского Союза. И могут применяться без ограничений для собственного потребления, научных исследований и в опытно-конструкторских разработках (Постановление Правительства РФ от 15 февраля 2022 г. N 178 “О государственной регистрации кормовой добавки”; Закон РФ “О ветеринарии”).

Теоретическое обоснование и особенности практического применения экдистерон содержащих субстанций в животноводстве в составе фитобиотиков и кормовых добавок опубликовано в рецензируемых научных статьях (при цитировании нужно указывать следующие первоисточники):

  1. Фитобиотики в мировой практике: виды растений и действующие вещества, эффективность и ограничения, перспективы (обзор) // Аграрная наука Евро-Северо-Востока. 2021;22(6):804-825. DOI: https://doi.org/10.30766/2072-9081.2021.22.6.804-825
  2. Потенциал экдистероид синтезирующих растений для фитобиотиков (Обзор) // Международный сельскохозяйственный журнал. 2021, Том 64. № 6. С. 46-112. DOI: 10.24412/2588-0209-2021-10384. Электронный доступ (URL): https://iacj.eu/index.php/iacj/article/view/438/443

Продажа фитобиотиков с экдистероном для животноводства – через Интернет-магазин
Прайс-лист на продукцию с экдистероном – скачать здесь
Инструкция практического применения фитобиотика из левзеи с экдистероном в животноводстве – скачать здесь

Рис. 2. Экдистерон растений рода Leuzea (Rhaponticum = Stemmacantha) и его метаболиты в организме животных
Синтез экдистерона растениями левзеи сафлоровидной



1. Проблемы современного животноводства высокой продуктивности

Основой высокой продуктивности животных является сбалансированное нормированное кормление, удовлетворяющее потребность животных в элементах питания (белки, жиры, углеводы, аминокислоты, витамины, макро и микроэлементы), на фоне благополучного санитарно-гигиенического их содержания. Одновременно, «…рост и продуктивность животных тесно связаны с функциональной активностью нервной, иммунной и эндокринной систем; при промышленном содержании стрессы и иммунодефициты предшествуют многим заболеваниям и вызывают патологические состояния различной тяжести, снижая количество и качество продукции животноводства».

Кроме того, загрязненность микрофлоры желудка патогенными микроорганизмами, а корма синтетическими и природными токсикантами комплексно влияют на здоровье животного, его иммунитет и сильно ограничивают реализацию генетического потенциала в практическом животноводстве.

Для борьбы с бактериальными инфекциями в животноводстве с начала 1950-х годов в корм стали добавлять антибиотики – продуценты грибов (например, пенициллин); или бактерий (например, тетрациклин), или же они могут быть синтетическими или полусинтетическими веществами. Однако, как указывается в публикации Европейского регионального бюро Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) “Борьба с устойчивостью к антибиотикам с безопасности пищевых продуктов в Европе”: «… в результате чрезмерного и глобального применения антибиотиков у бактерий, находящихся в организме людей и животных, развилась устойчивость к этим препаратам (резистентность), вследствие чего инфекции, которые в обычных условиях хорошо поддаются лечению антибиотиками, становится трудно, а иногда и невозможно излечить».

Негативные эффекты антибиотиков – большее отложение подкожного жира вместо пищевого белка (ухудшение качества мяса); при постоянном применении приходится увеличивать дозы, но которые, наоборот, снижают продуктивность. Другая проблема – антибиотики в организме животных имеют свойство аккумулироваться в отдельных органах и тканях, при кулинарной обработке такой продукции некоторые антибиотики не разрушаются. Третья проблема – антибиотики могут ослабить организм животного по отношению к неблагоприятным факторам внешней среды, поэтому племенным животным их применение не рекомендуется. Антибиотики – сильнодействующие вещества, отпускаются по списку Б. Запрещено принимать их по не по назначению, смешивать два или более видов.

С 1 января 2006 г. все виды кормовых антибиотиков в странах ЕС полностью запрещены, кроме как рецептурно предписанных ветеринарными врачами. В США использование антибиотиков запрещено с 1 января 2017 года в результате принятия новой Директивы Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) по ветеринарным кормам. Аналогичным образом, ограничения на использование антибиотиков также были введены в странах Азии, таких как Корея, Вьетнам и Китай, а также в Австралии и в странах Латинской Америки. В других же странах применение кормовых антибиотиков пока еще не запрещено, но собираются это сделать в ближайшем будущем путем замены средствами растительного происхождения. В частности, полный запрет антибиотиков в составе кормовых добавок в Росси намечен с 1 марта 2023 года.

Тогда же, в 1960-1980-е годы, для защиты от стресса начали применять транквилизаторы (психотропные препараты со снотворным и успокаивающим эффектом). А для ускоренного роста мышечной массы животных в Великобритании, Канаде, Австралии, Новой Зеландии и ряде других стран Европы использовали гормональные средства на основе синтетических аналогов женских и мужских половых гормонов (эстрогенов, прогестеронов, андрогенов), а также тиреоидных (тироксин) и гипогликемических (инсулин) гормональных средств.

В настоящее время все синтетические средства стимулирования роста и продуктивности животных (гормональные анаболические, транквилизаторы, антибиотики) в большинстве стран мира запрещены или же находятся в стадии запрета, поскольку даже их следовые количества могут оказывать весьма вредное воздействие на здоровье человека. Считается также, что многие кормовые антиоксиданты синтетического происхождения, используемые для нивелирования окислительного стресса, могут угнетать иммунную систему, что в свою очередь, ведет к подавлению механизма защиты от патогенной микрофлоры, и поэтому запрещены во многих странах.

Поэтому, чтобы значительно снизить долю инфекционных заболеваний в животноводстве, необходимо шире применять профилактические меры, переходя на использование фитобиотиков (альтернативные растительные противомикробные средства). Одновременно существует потребность в растительных субстанциях, которые бы имели прямой анаболический и антистрессовый эффект, являясь экономически выгодными для производителя продукции, но при этом были бы свободны от недостатков химически синтезированных гормональных средств и транквилизаторов, не имея проблем с безопасностью и токсичностью.




2. Фитобиотики в мировой практике: ассортимент растений, действующие вещества и ограничения

Фитобиотики или фитогенные кормовые добавки – это продукты растительного происхождения, используемые в кормлении животных для оздоровления, стимулирования роста и продуктивности. Первичный механизм действия, способствующих росту, является результатом стабилизации гигиены корма и благотворного воздействия на экосистему желудочно-кишечной микрофлоры путем контроля потенциальных патогенов. Другие механизмы действия включают усиление аппетита, повышенную перевариваемость и всасывание питательных веществ, улучшенный иммунный ответ, индукцию или ингибирование метаболических ферментов.

Важное значение имеет антиоксидантный эффект некоторых фитогенных соединений для защиты качества кормов, а также продукции, полученных от животных, которых кормили этими биологически активными веществами. Наиболее высокая корреляция снижения системы антиоксидантной защиты наблюдается в связи со стрессовыми факторами, сопровождающими уход и выращивание.

Употребляемые на практике растения обычно принадлежат к следующим ботаническим семействам: губоцветные (Labiatae); зонтичные (Umbellíferae, Apiaceae); сложноцветные (Asteraceae, Compositae); паслёновые (Solanaceae), имбирные (Zingiberaceae); капустные (Brassicaceae). Видовой состав важнейших растений в составе фитобиотиков стран Европы: анис (Pimpinella anisum); базилик душистый (Ocimum basilīicum); гвоздика (Syzygium aromaticum); горчица (Brassica nigra); имбирь (Zingiber officinalis); кориандр (Coriandrum sativum); корица (Cinnamomum zeylanicum); майоран (Origanum majorana); мята перечная (Mentha piperita); пажитник (Trigonella foenum-graecum); перец стручковый (Capsicum annuum); перец черный (Píper nígrum); петрушка Petroselinum crispum); розмарин лекарственный (Rosmarinus officinalis); сельдерей (Apium graveolens); тмин (Thymus vulgaris); тимьян обыкновенный (Thymus vulgaris); хрен (Armoracia rusticana); чеснок (Allium sativum) и т.д.

Наиболее активные вторичные метаболиты фитобиотиков относятся к классу терпеноидов, флавоноидов и глюкозинолатов, а также стероидов и сапонинов. Эффекты – противомикробное, противовоспалительное, антиоксидантное, антипаразитарное и противовирусное действие; увеличение потребления корма, повышение усвояемости питательных веществ. Поликонденсированные фенолы (танины) связывают белки, полисахариды и другие биополимеры и предохраняют их от разложения микрофлорой желудка, имеют терпкий вяжущий вкус и подавляют рост патогенных микроорганизмов. Некоторые полифенольные соединения метаболизируются в желудочно-кишечном тракте при посредничестве бактериальных ферментов, что играет важную роль в биодоступности фенольных гликозидов.

Антиоксидантный потенциал лекарственных, пряных и эфиромасличных растений прежде всего связан с концентрацией флавоноидов (кверцетин, рутин и т.д.), гидролизуемых дубильных веществ, проантоцианидинов, фенольных кислот (бензойные, коричные, производные кумарина); фенольных терпенов (различные летучие эфирные масла); витаминов (A, C и Е) и каротиноидов. Из недостатков существующих фитобиотиков – они не имеют прямого анаболического эффекта и не работают в условиях сильного стресса, а при сочетании негативных факторов не удается преодолеть негативное действие. Эффект среднесуточного прироста массы тела не постоянен, и зачастую, наблюдается обратный (минусовый) эффект. Отрицательные показатели обычно проявляются в условиях действия сильнодействующих стрессовых ситуаций. Неэффективными или слабоэффективными являются компоненты существующих фитобиотиков при температурном стрессе (24-34 °C против условий низких температур 6-8 °C в контроле).

Согласно зарубежным аналитическим данным, увеличение среднесуточного прироста в птицеводстве от применения фитобиотиков обычно составляет +1…+3%, в ряде случае был получен нулевой результат, или же уменьшение прироста на -2…-3 % (см. ниже таблицу 1). Аналогичные результаты эффективности были получены и в свиноводстве (см. ниже другую таблицу 2). Из 26 опытов положительные результаты в половине случаев (+1…+5%), в других случаях фиксировались отрицательные приросты (-1…-7%). Дозировки в корме составляли: от 0,1 г/кг (0,01%) до 2-5 г/кг (0,2-0,5%). У свиней улучшение продуктивности выражалось в среднем на 2 % по показателю среднесуточного прироста и на 3 % по эффективности преобразования корма; в диапазоне от -5 % до + 9 % по изменению массы тела.

Другие ограничения – изменчивость и непостоянство состава фитобиотиков. Состав фитобиотиков варьируется в широких пределах в зависимости от ботанического происхождения, состава веществ и технологической обработки, поэтому они сложны для количественной оценки; стандартизации фитобиотиков по действующим веществам нет до сих пор, а при попытках это провести выявляется цитоксичность в очень малых дозировках этих веществ.

Таблица 1. Влияние фитобиотиков из различных источников на продуктивность птицеводства (бройлеры, индейки),
по [DOI: https://doi.org/10.30766/2072-9081.2021.22.6.804-825]
Эффект применения фитобиотиков на птицах

Комментарии к таблице 1. Учитывались диетическая доза (г/кг) и эффект применения в сравнении с контролем, %). Учитываемые показатели: потребление корма (feed intake); средний суточный прирост (average daily gain); прирост массы тела (BW); конверсия корма (weed conversion ratio). Видовой состав фитобиотиков в таблице – экстракты эфиромасличных и пряно-ароматических растений (одинарно и в смеси) – душицы (орегано), розмарина, тимьяна, кориандра, чеснока, а также юкки (маниока) с сапонинами. Дозировки веществ в корме: 0,1-0,2 г/кг (0,01-0,02 %); смеси масел эфирных 0,024-0,075 г/кг (0,0024-0,0075 %); цельных трав лекарственно-ароматической группы 1-5 г/кг (0,1-0,5 %).

Таблица 2. Влияние пряно-ароматических трав и их эфирных масел в кормовых добавках на продуктивность поросят,
по [DOI: https://doi.org/10.30766/2072-9081.2021.22.6.804-825]
Эффективность фитобиотиков из Европы в свиноводстве

Комментарии к таблице 2. Учитываемые показатели: потребление корма (feed intake); средний суточный прирост (average daily gain); прирост массы тела (BW); конверсия корма (weed conversion ratio). Однако существующие фитобиотики, как и ранее антибиотики, перестают работать в условиях сильного стресса и не имеют прямого анаболического эффекта. Кроме того, возникают проблемы по их безопасности.




3. Новые и перспективные биоактивные компоненты в составе фитобиотиков

В последнее время, из-за слабой эффективности фитобиотиков в условиях стрессовых ситуаций, в исследования начали привлекать растения, содержащие сильнодействующие вещества. Среди них маклея сердцевидная (Macleya cordata), синтезирующая изохинолиновые алкалоиды. Результаты такого рода исследований были проведены на свиноматках (стресс опороса) и поросятах (стресс отъема) и показали, что в низких дозах они могут регулировать стрессовую реакцию. Однако алкалоиды изохинолинового ряда и растения, их содержащие (любые части), контролирующими государственными органами отнесены к токсичным веществам естественного происхождения. так как могут представлять серьезную опасность для здоровья человека и животных.

Другие следующие растения с сапонинами и алкалоидами стали использоваться для модуляции иммунных реакций в составе фитобиотиков и при их передозировке также могут быть проблемы со здоровьем – это: люцерна посевная (Medicago sativa), эхинацея пурпурная (Echinacea purpurea), юкка (Yucca spp.), солодка голая (Glycyrrhiza glabra), гинкко двулопастное (Ginkgo biloba).

Сапонины – вещества гликозидной природы, хорошо растворяются в воде и при попадании в кровь вызывают гемолитическое отравление. В 5-томном обзоре США по токсичным растениям указывается, что эхинацея и люцерна могут привести к почечной недостаточности и почечному ацидозу. Эхинацея может также вызывать аллергические реакции, сыпь или усугублять астму. Солодка содержит глицирризиновую кислоту, тритерпеновые сапонины, гидроксикумарины и может вызывать опасные для жизни сердечные аритмии из-за возникновения гипокалиемии (подобно алоэ и ягодам крушины). А также цирроз печени, отек легких, электролитные и почечные аномалии. Гинкго двулопастное (G. biloba) – имеет канцерогенную активность, экстракт листьев может вызвать рак печени, аденому щитовидной железы и лейкемию.

К сожалению, в России набор культур в качестве фитобиотиков крайне ограничен, хотя имеется богатейший генофонд дикорастущей флоры. Специфические виды растений, используемых в России как фитогеники: хвойная мука (пихта, ель, сосна), топинамбур, свекла, морковь, тыква, люцерны, облепиха. Следует заметить, что большинство этих видов применялись в качестве кормовых добавок еще во времена СССР – витаминно-травяная мука из люцерны, хвойная мука, топинамбур, свекла и морковь, различные жомы и жмыхи из фруктово-ягодных, пряно-ароматических и эфиромасличных растений.

Поэтому актуальным является задача поиска новых и нетрадиционных видов растений с уникальными свойствами – найти источники новых высокоэффективных природных соединений профилактической, терапевтической, анаболической, антистрессовой и адаптогенной направленности, являющихся одновременно экономически выгодными. Иными словами, кормопроизводство с точки зрения зоотехнии и ветеринарной медицины нуждается в существенном расширении ассортимента видов. Одновременно привлекаемые виды должны сочетаться с традиционными культурами.

Одним из перспективных направлений совершенствования системы кормопроизводства является включение в него экдистероид синтезирующих растений. В России имеются уникальные растительные источники, содержащие в качестве биологически активных компонентов фитоэкдистероиды (сокращенно: ФЭС) (рис. 2). Отличительные положительные свойства ФЭС, недоступные в массово применяющихся в настоящее время фитобиотиках: кормовые добавки с ними снимают сильный стресс – чего не могут делать обычные фитобиотики; имеют прямой анаболический эффект влияния за счет взаимодействия с рецепторами эстрогенов; оказывают плейотропный (множественный) эффект действия за счет влияния на важные гены; их применение в животноводстве не вызывает опасений, так как они относятся к безопасным веществам. Наиболее важным среди представителей класса экдистероидов, исходя из практической значимости, доступности и биологической активности, является биоактивное вещество экдистерон (20-hydroxyecdysone, ecdysterone, 20E; рис. 3).

Рис. 3. Экдистерон - главное действующее вещество левзеи сафлоровидной
Химическая структура экдистерона

4. Промышленные источники экдистерона для фитобиотиков

Источниками ФЭС для фитобиотиков являются высшие растения. Первичный химический синтез экдистероидов на практике невозможен, биотехнологические методы неэффективны – через несколько циклов репродукции штаммы как у модифицированных корней, так и у культуры клеток, теряют способность к синтезу. У растений после биосинтеза в корнях или листьях ФЭС водорастворимы и перераспределяются с потоком ассимилятов через флоэму от взрослых органов к молодым и развивающимся органам и тканям (апикальные части, почки, семена).

Несмотря на теоретическую возможность получения экдистерон содержащих субстанций из множества растений мировой флоры, по факту существуют серьезные ограничения по привлечению их в кормопроизводство для фитобиотиков. Как это следует из аналитического обзора, посвященного достижениям и проблемам в культивировании экдистероид синтезирующих растений: «…В качестве дикорастущих сырьевых ресурсов для получения экдистероидов в различных государствах могут быть использованы корневища папоротникообразных из лесов Европы и Южной Америки (Polypodium vulgare, P. lepidopters); корни растений семейства амарантовых из тропических лесов Бразилии и бассейна Амазонки (Pfaffla paniculata, P. glomerata); хвоя подокарповых и тисовых из высокогорных областей Китая и Японии (Podocarpus nakaii, P. macrophyllus, P. reichei; Taxus canadasis, T. chinensis, T. cuspidata), семена видов-эндемиков из рода Ipomoea, произрастающих на южных склонах Гималайских гор; надземная биомасса многолетних растений семейства коммелиновых, обитающих в Китае, Индии и на Тайване на переувлажненных горных почвах (Cyanotis arachnoidea, С. vaga).

На территории России видовой потенциал экдистероидсодержащих растений в основном представляют такие виды: разновидности Silene (смолевка) и Lychnis (зорьки); Coronaria flos-cuculi (горицвет кукушкин); Helleborus purpurascens (морозник красноватый) и Н. caucasicus (морозник кавказский); Paris guadrifolia (вороний глаз обыкновенный); Ajuga reptans (живучка ползучая); Sagina procumbens (мшанка лежачая); Potamogeton natans (рдест плавающий) и P. perfoliatus (рдест пронзеннолистный); Pulmonaria offlcinalis(медуница лекарственная); Butomus umbellatus (сусак зонтичный); Androsace filiforms (проломник нитевидный) и т.д. Как правило, указанные растения труднодоступны, встречаются рассеянно или одиночно, только в дикорастущем виде и не известны в культуре, их интродукция не проводилась или серьезно затруднена».

Растения, которые на 2021 год рассматриваются в странах Европы как хорошие источники ФЭС и заслуживают внимания для масштабного производства субстанций с экдистероном в достаточных количествах и по разумной цене: 1) виды из родов Achyranthes(соломоцвет из сем. амарантовые); 2) Cyanotis (цианотис из сем. коммелиновые); 3) Pfaffia (сума из сем. амарантовые); 4) Leuzea/Stemmacantha/Rhaponticum (рапонтикум или левзея из сем. сложноцветные); 5) Serratula (серпуха из сем. сложноцветные).

По мнению специалистов и экспертов, среди вышеуказанных пяти групп растение, которое в первую очередь подходит для получения экдистерон содержащей субстанции, является Rhaponticum carthamoides (надземные и подземные части левзеи сафлоровидной), и во вторую очередь – это цианотис из Китая и других стран Азии (Cyanotis arachnoidea и Cyanotis vaga).

Однако ценность растений оценивается не только способностью к повышенному синтезу целевых веществ, но и низкой предрасположенностью к концентрированию различных токсических соединений естественного или антропогенного происхождения. В этой связи представители первых трех родов с высоким содержанием экдистероидов, включая родственные виды (Cyanotis, Achyranthes и Pfaffia) отнесены к токсичным средствам и не могут продаваться в составе кормовых добавок, поскольку содержат канцерогенные и вызывающие поражение почек растительные вещества.

Исследования с частично очищенными субстанциями экдистерона из Pfaffia glomerata показали их генотоксичность и цитотоксичность. Это связано с присутствием других соединений (не ФЭС), присутствующих в спиртовых экстрактах растений и не полностью устраняемых при приготовлении используемых препаратов.

Наиболее приемлемым в условиях России является использование в составе фитобиотиков двух растений – рапонтикум сафлоровидный (левзея сафлоровидная) Rhaponticum carthamoides(Willd.) Iljin (рис. 4) и серпуха венценосная Serratula coronata L. (рис. 5). В России в ходе 60-летнего фундаментального изучения коллекции из более чем трех тысяч видов растений учеными из Института биологии Коми Научного центра Российской Академии Наук (г. Сыктывкар) предложены к промышленному культивированию именно эти два вида.

Рис. 4. Промышленный источник экдистерона из плантаций левзеи R. carthamoides (возраст 16 лет, h=1,5-1,7 м)
Рис. 4. Плантация левзеи R. carthamoides

В ходе экспериментов, проведенных с различными животными в Федеральном аграрном научном центре Северо-Востока имени Н.В. Рудницкого (г. Киров) и в агропромышленных животноводческих комплексах, были получены результаты, свидетельствующие об отсутствии токсичности и каких-либо противопоказаний применительно к водно-спиртовым экстрактам этих растений, а также о наличии существенной анаболической и протекторной активности при длительно действующем стрессе.

Эти два крупнотравных многолетних вида прошли длительный этап интродукции; синтезируют большие количества экдистерона: в листовых органах у R. carthamoides (0,3-1,5% против 0,03-0,15% в корнях с корневищами) и апикальных частях стеблей у S. coronata (0,7-2,3%); фундаментально изучены биохимический состав и кормовые достоинства; показана возможность длительного их культивирования в условиях агроценоза (до 16 лет и свыше) и на 2021 год признаны на международном уровне важнейшими источниками фитогенно происходящих анаболических и антистрессовых субстанций.

Экдистерон в составе комплекса ФЭС в их надземной фитомассе стимулирует синтез белка в мышцах и в других органах у животных, одновременно препятствуя отложению жира. В отличие от химически синтезированных гормональных средств, растительные стимуляторы синтеза белка на основе экдистерона не вызывают опасные для жизни побочные эффекты. Субстанциям с экдистероном из R. carthamoides характерен высокий анаболический эффект (от 10 до 40%); для ФЭС-субстанций из растений S. coronata свойственен прежде всего антистрессовый эффект (до 32-35%), анаболическое же действие проявляется в сравнительно меньшей степени (до 5-12%).

В качестве кандидата к описанным выше ФЭС-растениям можно отнести новый вид рапонтикум пленчатый Rhaponticum scariosum Lam. – интродуцированный на Европейский Север России из субальпийских лугов Западной Европы (Альпы). В ходе рекогносцировочного изучения накопления экдистерона методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) обнаружилось, что процессы биосинтеза в листовых органах возрастают с годами жизни до весьма значимых величин: с 0,19% (1-й год) до 0,82% (на 10-й год), прерываясь лишь устойчивыми заморозками. При этом повышенный уровень биосинтеза экдистерона характеризовался отсутствием нежелательного слабоактивного экдистероида экдизона (0,01%), поэтому экстракт не требует очистки от его примеси.

Рис. 5. Серпуха венценосная S. coronata – промышленный источник фитогенных субстанций с экдистероном (h=1,6-1,9 м;
Серпуха венценосная: фаза цветения

5. Фитобиотик с экдистероном из левзеи сафлоровидной

Фитобиотик Левзея сафлоровидная с экдистероном (рис. 1-4) – биологически активная, лечебно-кормовая субстанция анаболического, антистрессового и иммунно-стимулирующего характера действия с экдистероном для интенсификации животноводства (фитобиотик). Применяется в форме подкормок, водно-спиртовых экстрактов, настоев и отваров, влажных мешанок; в составе кормовых добавок, комбикормов и премиксов и т.д. Представлен мелкоизмельченным продуктом (в виде витаминно-травяной муки) из отборных высококачественных элементов листьевой части растения-адаптогена Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin (синонимы: рапонтик, рапонтикум, маралий корень, большеголовник альпийский, Leuzea, Stemmacantha). Получен методом управляемого природного биосинтеза, в условиях экстремальных значений внешней среды (t= -10…+ 55 C).

Содержит комплекс редких и высокоактивных фитоэкдистероидов (ФЭС), витаминов, макро- и микроэлементов, белков, незаменимых аминокислот, ненасыщенных жирных кислот, флавоноидов, антиоксидантов и т.д. Характеризуется сверхвысокой концентрацией экдистерона, в 10-100 тысяч раз превышающей содержание их в других видах. Специфическими признаками для идентификации продукта являются: горьковатый вкус, солоновато-смолистый запах, паутинисто-опушенные волокнистые включения (кроющие волоски листьев), высокий уровень концентрации экдистерона (0.4-0.5%), состав и долевое соотношение мажорных и минорных ФЭС (20-гидроксиэкдизон или экдистерон 95-100%, инокостерон 2-3%, экдизон 0-2%)..

Регулирует работу нервной, сенсорной, гормональной, сердечно-сосудистой и пищеварительной системы, обмена веществ и энергии, иммунитета и репродукции. При отклонениях и сбоях в системе гомеостаза запускает в работу механизмы саморегуляции и восстановления жизненных функций организма до оптимальных значений; регулирует выработку, утилизацию и баланс специфических продуктов метаболизма, корригирует развитие приобретенных (вторичных) иммунодефицитных и дезадаптационных состояний.

Обладает анаболическим, антиоксидантным, антистрессовым, иммунотропным, стимулирующим, тонизирующим, общеукрепляющим, противомикробным и седативным действием. Нормализует деятельность эндокринной системы организма; восстанавливает гуморальный и клеточный иммунитет; улучшает кровоснабжение и метаболизм миокарда; оказывает антитоксическое и противовоспалительное действие. Снижает чрезмерное возбуждение и напряжение животных, в т.ч. вызванное перегруппировкой и формированием возрастных групп, транспортировкой и переводом в новые условия содержания.

Обеспечивает дополнительный среднесуточный прирост (до 35-40 %), улучшение оплодотворения (на 10-25 %) и воспроизводительной способности животных (на 20-30 %), сохранность потомства и снижение смертности молодняка (в 1,5-2,1 раза), улучшение качества получаемой продукции (на 10-15 %). Эффект применения складывается из прямого действия и последействия, которое длится после отмены препарата от 2 до 8 месяцев и влияет положительно на отложение пищевого белка, сокращение отхода молодняка, устранение яловости.

Рис. 6. Левзея-порошок: фитобиотик с экдистероном (внешний вид)
Левзея с экдистероном для фитобиотиков



6. О требованиях закона к левзее с экдистероном в кормовых добавках

Ассортимент действующих веществ кормовых добавок (для официальных производителей) в соответствии с их функциональным предназначением определен Распоряжением Правительства РФ от 28.12.2021 N 3920-р, и в целом аналогичен Регламенту Евросоюза: это биологически активные вещества растительного происхождения (экстракты и вытяжки из трав), флавоноиды и их производные, эфирные масла, физиологически активные пептидно-белковые вещества с регуляторными функциями (гормональная, ферментативная, рецепторная, сигнальная и т.д.), витамины, провитамины и их производные, пигменты, макро- и микроэлементы, органические кислоты, пребиотики и пробиотики, аминокислоты, ароматические и вкусовые добавки.

Требования, предъявляемые к ним в России, должны быть не ниже соответствующих требований международных стандартов. Кормовые добавки можно применять без регистрации в госреестре, если они уже используются в пище для человека или в пищевых добавках; т.е. соответствуют требованиям к пищевым добавкам для ЕЭС (ст. 11.1 Закона РФ о ветеринарии).

В соответствии с Распоряжением Правительства РФ от 28.12.2021 N 3920-р, экдистерон содержащие субстанции можно отнести группе фитобиотиков, используемых с целью: обогащения рациона животных недостающими питательными веществами и нормализации обмена веществ животных; а также с целью повышения продуктивности животных.

Действующее вещество Левзея сафлоровидной уже использовалось в ранее зарегистрированных кормовых и пищевых добавках. Не требуется дополнительных исследований на содержание остаточного количества компонентов с экдистероном в продуктах животноводства, если они, по результатам предыдущих длительных научных исследований в СССР, РФ и странах Евросоюза, не содержат вещества или их комбинации, которые могут накапливаться в продуктах животноводства и отрицательно влиять на здоровье животных и человека.

Согласно справочному Интернет-порталу EcdyBase [www.ecdybase.org], в разделе, посвященного препаратам из различных форм экдистероидов (очищенных, из порошков или экстрактов растений), на начало 2022 года в Европе зарегистрировано 212 действующих вида пищевых добавок с экдистероном. Там же указаны синонимы экдистерона: 20-гидроксиэкдизон (20-hydroxyecdysone), бета-экдизон (beta-ecdysone), ecdysterone, 20E. Химическая формула C27H44O7; M=480. Идентификация количественная, производится методом ВЭЖХ (HPLC). Стабильность: в течение 1 года хранения (при 25-30 °C, относительной влажности 60-65%).

Очищенный от примесей экдистерон (97%), выделенный из растения левзеи сафлоровидной R. carthamoides, в настоящее время зарегистрирован как препарат в Евросоюзе под коммерческим названием BIO101, в т.ч. числе для усиления роста мышц и ингибирования протеолиза (от ускоренного распада белка). BIO101 является аналогом препарата из СССР под названием Экдистен (Ecdysten) (20-гидроксиэкдизон 97% чистоты, также извлекаемого из R. carthamoides). В области ветеринарной медицины в России зарегистрированы препараты с экдистероном Биоинфузин и БЦЛ-ФИТО, вырабатываемые из неочищенного экстракта R. carthamoides.

Фитобиотики с экдистероном из левзеи и серпухи не требуют государственной регистрации при включении в состав кормовых добавок и комбикормов с премиксами, предназначенных для продажи на сторону, так как они уже издавна (свыше 25 лет) используются в пище для человека или в пищевых добавках (БАД); т.е. соответствуют требованиям к пищевым добавкам для Европейского и Евразийского Союза. И могут применяться без ограничений для собственного потребления, научных исследований и в опытно-конструкторских разработках (Постановление Правительства РФ от 15 февраля 2022 г. N 178 “О государственной регистрации кормовой добавки”; Закон РФ “О ветеринарии”).




7. Области применения левзеи с экдистероном в животноводстве

Используется в составе кормовых добавок в дозировках, начиная с 2 мг/кг веса (2-20 г на 1 тонну живого веса), в промышленном и домашнем животноводстве, ветеринарной практике, производстве пушнины, пчеловодстве, конном спорте (откормочное и молочно-мясное животноводство, крупный рогатый скот, свиноводство, овцеводство, кролиководство, птицеводство и т.д.). Особо эффективен в условиях действия стрессовых и экстремальных факторов.

Предназначен для увеличения продуктивности, жизнеспособности и повышения качества продукции любых видов сельскохозяйственных животных и птиц (среднесуточного прироста, надоев молока, яйценоскости, выхода шерсти и пушнины, удлинение активного лета пчел и сбора меда); регулирования размножения. Применяют с целью усиления белоксинтезирующих процессов молодняка и откормочного стада, для устранения яловости и активации воспроизводительной функции, продлевания сроков эксплуатации маточного поголовья, увеличения силы и выносливости спортивных лошадей.

В ветеринарии употребляется для профилактики и повышения общей резистентности организма в период патологических состояний различной этиологии, усиления половой активности, лечения желудочно-кишечных и респираторных заболеваний. Заменяет комплекс антимикробных лекарственных средств: антибиотиков, сульфаниламидов, нитрофуранов, являясь при этом экологически чистым продуктом. Не оказывает негативного влияния на качество получаемой продукции, не вызывает осложнений. Противопоказаний не установлено.

Отличительные положительные свойства экдистерон содержащих субстанций из левзеи сафлоровидной, недоступные в массово применяющихся в настоящее время фитобиотиках: кормовые добавки с ними снимают сильный стресс; имеют прямой анаболический эффект влияния за счет взаимодействия с рецепторами эстрогенов; оказывают плейотропный (множественный) эффект действия за счет влияния на важные гены.

Механизм увеличения прироста живой массы (в первую очередь мышечной массы) в данном случае обусловлен экспрессией соответствующих генов при введении в корм субстанций с экдистероном, приводящих к усилению ферментного синтеза животного белка и/или торможения процессов распада протеина в клетках и тканях.




8. Химический состав фитобиотиков из листьевой части левзеи сафлоровидной

Комплекс биологически активных веществ содержит комплекс из 65 экдистероидов, 18 витаминов и витаминоподобных веществ; протеин и низкомолекулярные стрессовые белки; повышенные количества водорастворимых макроэлементов K, N, Na, P; набор жизненно важных микроэлементов в оптимальных концентрациях. Содержание обменной энергии составляет 11,5-12,2 Мдж/кг. Питательная ценность равна 1,2-1,3 к.ед.

  1. Фитоэкдистероиды. Суммарное содержание фитоэкдистероидов достигает 0.44-0.62 %. Присутствуют такие высокоактивные экдистероиды, как: rapisterone D, dachryhainansterone, 24(28)-dehydro-makisterone A, 22-benzoate-ecdysterone, 5-deoxy-kaladasterone, ecdysterone (20-hydroxyecdysone), polypodine B, ajugasterone C, makisterone A и C, integristerone A и B, leuzeasterone, carthamosterone, coronatasterone. Другие экдистероиды: ecdysone, makisterone A, inokosterone, lesterone; rapisterone A, B, C, D; carthamosterone A и B; viticosterone E; (z)-24(28)-dehydroamarasterone B; isovitexirone, taxisterone, pterosterone и т.д.
  2. Белки и аминокислоты. Содержание белков – 19-27 %. Незаменимых аминокислот – до 14-16 % (лизин – 16.5 мг/г; треонин – 10.8 мг/г; лейцин – 19.3 мг/г; изолейцин – 9.5 мг/г; фенилаланин – 11.5 мг/г; гистидин – 4.5 мг/г; тирозин – 12.5 мг/г; валин – 13.9 мг/г; аргинин – 11.0 мг/г). В составе заменимых аминокислот наблюдается повышенное содержание пролина – 29.2 мг/г; аспарагиновой – 34.6 мг/г и глутаминовой кислоты – 25.5 мг/г.
  3. Витамины. Идентифицировано 18 витаминов и витаминоподобных веществ (мг/%), в т.ч.: каротиноиды (витамин А) – 310-650; аскорбиновая кислота (витамин С) – 41.5-62.0; хлорофилл – 86.0; флавоноиды (витамин Р) – 400.0; фолиевая кислота (витамин В9) – 34.0; рибофлавин (витамин В2) – 0.46; токоферол (витамин Е) – 3.6-6.2; филлохиноны (витамин К1) – 0.32-2.66; тиамин (витамин В1) – 0.88; биотин (витамин Н) – 0.006; мезо-инозит – 145.3; пантотеновая кислота (витамин В3) – 0.56; ниацин (витамин РР) – 11.52; пиридоксин (витамин В6) – 0.28.
  4. Макроэлементы. Характеризуется повышенным содержанием водорастворимых ионов калия, азота, натрия, фосфора. Содержание элементов: K – 3.1-4.7 %: N – 2.8-3.8 %; P – 0.3-0.5 %; Mg – 0.15-0.39 %; Ca – 1.5-2.9 %; S – 0.11-0.15 %; Si – 0.10-0.14 %; Cl – 0.18-0.60 %; Na – 0.07-0.12 %; Fe – 0.03-0.05 %; Al – 0.003-0.004 %.
  5. Микроэлементы. Кроме основных структурных макроэлементов (Ca, P, Si, K, Na, Cl, S), выявлено присутствие 47 микроэлементов, в том числе 15 жизненно важных (I, Cu, Zn, Fe, Co, Cr, Mo, Ni, V, Se, Mn, As, F, Si, Li) и 4 условно эссенциальных (Rb, Cd, Pb, Sn). Отличительная особенность – присутствие стимулирующих и выживаемость человека элементов (Li, Ti, Ga, Ge, Rb, Zr, As, Ba, Au, Hg) или элементов, дефицит которых ведет к заболеваниям (Fe, Cu, Zn, Mn, Cr, Se, Mo, I, Co, F, Si).
  6. Токсичные вещества. Не содержит алкалоидов, тритерпеновых сапонинов, различных запрещенных, наркотических или ядовитых веществ. Содержание тяжелых металлов (Hg, Cd, As, Ni, Pb, Cu, Zn) не превышает фоновый уровень. Хлор- и фосфорорганические соединения (пестициды и гербициды) отсутствуют. Содержание радионуклидов 90Sr и 137Cs ниже нормативного уровня в 1.5 и 100 раз. Уровень нитратов и нитритов в пределах нормы.
  7. Другие ингредиенты. Липиды (около 5 %), сахара-углеводы (8-10 %), полисахариды, инулин, клетчатка сырая (12-15 %), органические и фенольные кислоты, флавоноиды, флавонолы, таннины, хиноны, антоцианы, ненасыщенные жирные кислоты, эфирное масло и т. д. Содержание сухого вещества около 90 %. Зольность 10-12 %, органической и минеральной примеси нет.
Рис. 7. Комплекс фитоэкдистероидов (65 аналогов экдистерона), синтезируемые левзеей сафлоровидной
Аналоги экдистерона в левзее сафлоровидной

9. Про биологическую активность субстанций левзеи с экдистероном

Основными действующими веществами Левзеи сафлоровидной является комплекс экдистероидов, которые регулируют метаболические процессы, не являясь при этом истинными гормонами. Физиологические эффекты экдистероидов на организм теплокровных животных весьма разнообразны. Они регулируют минеральный, углеводный, липидный и белковый обмен, стимулируют кроветворную функцию (эритропоэз), биосинтез ДНК в лимфоцитах, усиливают регенерацию и увеличивают концентрацию эритроцитов, гемоглобина и фракции гамма-глобулинов в крови.

Известно проявление экдистероном (главного действующего вещества) антиоксидантных, противовоспалительных и ранозаживляющих фармакотерапевтических эффектов; иммунно-модуляторного, адаптогенного, стресс-протекторного, кроветворного действия с усилением функций фагоцитоза; превентивного и терапевтического – при угрожающем прерывания беременности, нарушениях в деятельности половой функции и репродуктивного цикла.

Пик максимального содержания экдистерона в крови – через 3 часа, через 6-9 часов уровень в крови многократно падает. Выделительный путь – через печень и желчь в кишечник (кал) и мочу. Через сутки после приема он почти полностью элиминируется из организма.

Малые дозы Левзеи сафлоровидной являются стимулирующими, высокие – ингибирующими на пролиферативные процессы в организме. Эффективная биологическая активность экдистерона из субстанции составляет 10-10…10-12 М, что на 2-3 порядка выше, чем активность препаратов-аналогов (0,5-10 мкг/кг против 5-50 мг/кг). Высокая активность обусловлена сложным комплексом основных действующих веществ – фитоэкдистероидов с продуктами основного и вторичного обмена растения, усиливающих и защищающих их активность.

Биостимулирующий эффект на организм проявляется в улучшении таких показателей в сыворотке крови, как общий белок и его фракции, лизоцимная, бактерицидная, нейтрофильная и антителообразующая, фагоцитарная активность клеток. Наблюдается повышение активности элементов защитной системы крови – лимфоцитов и нейтрофилов, усиление функций фагоцитоза. Проявление анаболического эффекта напрямую не зависит от обеспеченности рациона сырым протеином. Экдистероиды участвуют в синтезе белка, взаимодействуя с ядерными рецепторами чувствительных клеток и запуская в работу процессы генной транскрипции. При этом происходит более эффективная трансформация энергии и протеина кормов на синтез мышечной ткани, с отложением больших количеств пищевого белка.

В основе фармакотерапевтического действия лежат эффекты стимуляции специфического и неспецифического иммунитета, усиления резистентности и повышения границ адаптации организма к различного рода инфекциям, физической и психической нагрузке, интоксикации; улучшения переносимости жары, холода, кислорода, недостатка солнца. Общетонизирующий эффект развивается постепенно и выражается в усилении стрессоустойчивости организма, активации метаболизма, эндокринной и вегетативной регуляции, сопровождаясь усилением аппетита и секреции желез желудочно-кишечного тракта, повышением тонуса полых органов.

Важным является оздоровляющий, имммунно-резистентный эффект действия на физиологические показатели маточного поголовья. Известно, что в условиях микробно-вирусной обсемененности, хронического дефицита протеина, энергии, минеральных веществ и витаминов у стельных животных часто возникают глубокие расстройства обмена, снижается естественная сопротивляемость к факторам внешней среды. Молодняк от животных с низкой резистентностью легко заболевает незаразными болезнями, что ведет к большому отходу молодняка.

Попытка использования в СССР и странах соцлагеря, с начала 60-х годов прошлого столетия, в качестве идеальной кормовой добавки на государственном уровне. Применение экдистерон содержащей биологически активной добавки из Левзеи сафлоровидной позволяет реализовать более высокий репродуктивный потенциал у животных. Наступает улучшение воспроизводительных функций на основе стимулирования охоты и сокращения сервис-периода между опоросами, отелами. У особей женского пола, выращенных на рационах с включением экдистерон содержащей субстанции Левзеи сафлоровидной, процессы течки и половая охота наступают раньше, протекают более выраженно и продолжительно. Животные лучше оплодотворяются, отличаются большей молочностью и сохранностью потомства.

Рис. 8. Агропопуляция левзеи сафлоровидной, источник биосинтеза экдистерона для фитобиотиков
Плантация левзеи сафлоровидной для синтеза экдистерона



10. Дозировки субстанций левзеи в качестве фитобиотика с экдистероном

Продукт из Левзеи сафлоровидной характеризуется значительной широтой оптимальных дозировок. Доза, используемая в профилактических целях, равна 0,1-1,0 г субстанции на 1 т живой массы. Исходя из производственных или иных целей, а также видов животных с различной интенсивностью обмена веществ, средние дозы могут быть уменьшены в 10 раз или увеличены до 100 раз.

Усиленная доза левзеи-фитобиотика 20 г/т (20 мг/кг) в пересчете на экдистерон (20-гидроксиэкдизон) составляет 2х10-10 М (при содержании 0,48% действующих веществ в сухом веществе). Более повышенные дозировки применяются для животных с высоким уровнем метаболических процессов, используемых на интенсивной физической работе или в спортивных состязаниях. В ветеринарной практике, при вирусной и бактериальной инфекции, в случае болезней различной этиологии, дозы и кратность использования увеличиваются в 2-3 раза.

Высшая разовая доза субстанции может быть в тысячу раз больше и достигать 10-20 г/кг живой массы (10-7 М по 20-гидроксиэкдизону). Кратковременная или разовая передозировка не приносит вреда. Диапазон кратности доз, при которых стимулирующий эффект малых доз меняется на противоположный тормозящий на пролиферацию клеток, достигает 3-х порядков. Отрицательный эффект передозировки у подопытных крыс наступает при приеме 20 % субстанции от массы тела (200 г/кг), при этом наблюдаются кратковременные расстройства органов чувств.

Употребляется перорально – в составе сухих кормов, или в виде настоя на горячей воде, а также в качестве спиртовых экстрактов и настоев (в соотношении 1:20-1:50 – масса/объем). Малые дозы Левзеи скармливаются в любое время суток, длительность непрерывного приема не ограничена – до 2-3 лет. Большие дозы используются в утреннее и дневное время. Длительность приема для достижения значимого эффекта при этом составляет 7-10 дней. Разовый курс в профилактических целях, в зависимости от величины и частоты доз, может достигать 30-60 дней, после чего можно делать перерыв на 30-90 дней. У стельных животных используются средние дозы – начиная за 10 дней до предполагаемой даты отела и в течение 30 дней после родов.




11. Фармакокинетика и безопасность действующих веществ – экдистероидов

Экдистероиды (как класс природных химических веществ) относятся к низкотоксичным веществам, не кумулируются и быстро исчезают из организма после приема внутрь. ЛД50 для экдистерона составляет 6,4 г/кг при внутривенном и 9,0 г/кг при пероральном введении. Полупериод его распада в организме невелик; различия связаны с дозами, способами их введения, интенсивностью абсорбции в кровь, видами подопытных животных и т.д. Например, для овец (жвачные) полупериод распада экдистерона равен 0,2 ч при внутривенным введении, 0,4 ч при пероральном и 2,0 ч при внутримышечном введении.

Выделительный путь – через печень и желчь в кишечник (кал) и мочу. У крыс с высокой скоростью обмена веществ при внутривенном введении полувывод был равен 0,13 ч (8 мин). У человека пик экдистерона в плазме крови в разовых дозировках 350-1400 мг наступает через 3 (2-4) часа, после чего содержание его резко начинает снижаться, и через сутки остаются только следы. 20-гидроксиэкдизон не разрушается под воздействием кислотно-щелочного содержимого пищеварительного тракта и не оказывает отрицательного воздействия на ассоциации микроорганизмов, обитающих в нем. Сам же экдистерон в левзее сафлоровидной защищен от разрушения микрофлорой желудка и кишечника фенольными и дубильными веществами (танинами).

В 2020 году очищенный до фармацевтической степени чистоты экдистерон (≥97%), полученный из растения левзеи сафлоровидной (Rhaponticum carthamoides), был исследован на грызунах и домашних собаках в Европе на безопасность, включая общую токсикологию и генотоксичность. Дозировки применяли высокие, на уровне до 1000 мг/кг, которые ежедневно повторялись в течение 180 суток для крыс и 270 суток для собак. Препарат при пероральном введении продемонстрировал хороший профиль безопасности, при отсутствии наблюдаемых побочных эффектов. Исследования на генотоксичность in vitro и in vivo были отрицательными при дозах 1,0-1,5 г/кг для крыс и собак в течение 28 дней. Комплекс тестов «Safety Pharmaco» (поведение животных, ЦНС, функция дыхания, тест hERG и сердечная телеметрия) не выявили отклонений.

12. Механизмы проявления активности экдистероидов

Молекулярные механизмы проявления активности экдистероидов сложны. Для активации их функций необходимо прохождение ими ряда последовательных стадий в качестве лигандов для внутриклеточных или мембранных рецепторов. Роль экдистероидов как лигандов состоит в переключении между двумя состояниями транскрипционного механизма генов по принципу включено-выключено, и/или в трансмембранной передаче сигналов внутриклеточным мишеням через каскад вторичных мессенджеров. Также возможны прямые, без участия лигандов, взаимодействия экзогенных пептидов Левзеи с различными рецепторами. Все три механизма способны смодулировать определенный сигнал, работая обособленно или одновременно друг с другом.

Проникая через плазматическую мембрану внутрь клетки, или же, оставаясь на поверхности мембран, экдистероиды образуют с соответствующими белками-рецепторами (EcR, ER-β, Mas-R) сложные комплексы, способные достигать регуляторных участков хроматина в ядре и инициировать транскрипцию чувствительных генов. В этом процессе важно, что на первом этапе для пространственной стабилизации стероидного рецептора после присоединения лиганда-экдистероида необходимы белки-помощники (шапероны), а также ионы металлов-микроэлементов; на втором – образование гетерокомплекса с рецепторами производных витамина А (9-цис-ретиноевой кислоты), а на заключительном – наличие мультибелковых комплексов, являющихся кофакторами транскрипции. Поэтому активация и эффективная работа экдистероидов в организме обеспечивается при поступлении извне в виде сложных комплексов с белками теплового шока (стрессовыми белками), флавоноидами, производными витаминов.

При проявлении активности через систему вторичных мессенджеров экдистероиды влияют на клеточный метаболизм, не проникая внутрь клетки. Они разносятся с током крови ко всем тканям и взаимодействуют с мембранными рецепторами тех клеток, которые чувствительны к данным веществам. В лабораторных экспериментах даже одноразовое введение внутримышечно в течение суток после рождения оказывает отдаленное действие.

Экдистерон является причиной анаболического эффекта у позвоночных, вызывая синтез протеина в печени, почках и мускульных тканях. Между 20-гидроксиэкдизоном и витамином Д3 имеет место функциональное сходство, что выражается в частичном дублировании действия витамина Д3 в организме птиц (антирахитное действие) – способствуя интенсивному росту цыплят, нормализации биохимических показателей крови, увеличению выживаемости.

Анаболический, иммуно-стимулирующий и фармако-терапевтический эффект не повышается пропорционально увеличению дозы действующих веществ. Во всех исследованиях отмечается нелинейная, как правило, параболическая зависимость графиков “концентрация-эффект”.

Экдистероиды не являются элементами питания, их присутствие необходимо для активации чувствительных рецепторов и начала процессов генной транскрипции. После насыщения концентрации в зоне связывания с рецептором дальнейшее увеличение количества экдистероидов не играет существенной роли; важно обеспечить поддержание их константы во времени.

13. Противопоказания

Противопоказания к применению Левзеи сафлоровидной – Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin отсутствуют. Начиная с начала 1950-х годов, испытан на лягушках, мышах, крысах, кошках, собаках, кроликах, лисицах, норках, лошадях, свиньях, овцах, коровах, курах, перепелах, человеке, пчелах, простейших и различных насекомых.

Безвреден, нетоксичен, с достаточно мягким действием, не вызывает развития привыкания и пристрастия. Действующие вещества, экдистероиды, не изменяют формулу периферической крови и не оказывают негативного влияния на СОЭ (скорость оседания эритроцитов); не обладают цитотоксичным, кумулятивным и абортативным действием. Экдистероиды у млекопитающих не имеют гормонального статуса. Эстрогенные эффекты не встречаются.

Сочетается с различными видами кормов, никакие отрицательные взаимодействия с ветпрепаратами не описаны. Побочные явления и отрицательные последействия отсутствуют, неблагоприятных эффектов размножения не выявлено. В экспериментах на животных испытана многократная передозировка листьевой части в течение длительного времени без отрицательных последействий. При добавлении Левзеи свыше 20% к рациону у крыс наблюдалось уменьшение массы тела. Крысы могут жить и на рационе, состоящего из 50% листьевой части левзеи, но при этом наблюдаются неблагоприятные изменения морфологии внутренних органов.

14. Условия хранения и сроки годности

При соблюдении необходимых условий хранения исходный продукт в течение нескольких лет сохраняет свои потребительские качества и удовлетворяет нормативным требованиям по содержанию действующих веществ. Продукт и препараты на его основе (настои, настойки, экстракты) длительно необходимо хранить в сухом и холодном месте, при температуре окружающей среды 0...5° С. Сухую субстанцию можно хранить при комнатной температуре до 2 лет без ухудшения качества. При пониженной температуре сроки хранения не ограничены.

Измельчение до тонкодисперсного состояния рекомендуется производить непосредственно перед употреблением. Действующие вещества обладают температурной (100 °С) и щелочно-кислотной устойчивостью (pH=2-12) в водных и спиртовых растворах при выдерживании в течение суток (91-97 % сохранности).

Для временного или длительного хранения продукт в виде порошка должен быть помещен в полиэтиленовый пакет или многослойный бумажный мешок. Защищать от прямого попадания влаги и солнечных лучей. Не допускать попадания инородной органической и минеральной примеси. При обнаружении капелек гигроскопической влаги на внутренней стороне пакета продукт тщательно высушить. При появлении признаков плесени (не путать их с беловойлочными кроющими волосками на листьях!) продукт следует уничтожить.

Меры предосторожности – тонкоизмельченный порошок пылит (незначительно), при длительной работе с большими объемами для защиты дыхательных путей используются марлевые повязки или респираторы промышленного производства.




Заключение

В обзоре обобщены достигнутые результаты и тенденции в использовании биологически активных веществ, синтезируемых растениями, в рационе сельскохозяйственных животных для оздоровления и стимулирования роста. Исследованы и персонализированы видовой состав и действующие вещества, а также эффективность и ограничения при производственном применении. Проанализированы перспективные новые и нетрадиционные виды растений и перспективные их компоненты для производства фитобиотиков с улучшенными качествами на основе изохинолиновых алкалоидов, сапонинов и экдистероидов.

Показано, что экдистероид содержащие фитобиотики, где главным биоактивным компонентом является экдистерон (20-гидроксиэкдизон), являются альтернативными субстанциями в сравнении с запрещенными синтетическими андрогенными и эстрогенными стимуляторами гормонального действия. При этом они имеют прямой анаболический и антистрессовый эффект, экономически выгодны для производителя продукции, свободны от недостатков химически синтезированных гормональных средств и транквилизаторов, не имеют проблем с безопасностью и токсичностью. Возможно сочетание таких субстанций с другими противомикробными средствами – с целью улучшения биодоступности и пролонгации действия активного вещества экдистерона.

Группы растений, которые рассматриваются как хорошие промышленные источники ФЭС и заслуживают внимания для масштабного производства субстанций с экдистероном: виды из родов Achyranthes, Cyanotis, Pfaffia, Leuzea/Stemmacantha/Rhaponticum, Serratula. Растение, которое в первую очередь подходит для получения экдистерон содержащей субстанции, является лезея сафлоровидная Rhaponticum carthamoides, для него характерен высокий анаболический эффект. Для ФЭС-субстанций из растений серпухи венценсоной Serratula coronata свойственен прежде всего значительный антистрессовый эффект. Представители других трех родов с высоким содержанием экдистероидов (в частности: Achyranthes aspera, Cyathula capitata, Cyanotis arachnoidea, Cyanotis vaga, Pfaffia paniculata, Pfaffia glomerata) официально не разрешены к продаже в составе пищевых и кормовых добавок из-за содержания запрещенных веществ, токсичности и генотоксичности.

В перспективе будущих исследований интерес для производства фитобиотиков представляют виды растений, которые отличаются повышенным содержанием экдистерона и одновременно высокой урожайностью надземной массы, не синтезируют токсичные примеси и способны к длительному произрастанию в условиях агропопуляций.






Оформление экдистерон содержащих фитобиотиков через Интернет-магазин

Полный перечень и скидки согласно Прайс-листа (цена зависит от объема закупки)